For Byzantium var XIV og XV århundrede imperiets tilbagegang. Hun mistede en betydelig del af sit store besiddelse. Landet blev rystet af interne stridigheder og borgerkrige. Ved at udnytte disse problemer nåede tyrkerne Donau. Som et resultat blev Byzantium omgivet af alle sider. Tiden for imperiets sammenbrud nærmede sig.
Ikke kun interne stridigheder bidrog til svækkelsen af Byzantiums magt. Det tidligere store imperium blev også revet ud af kampen mellem tilhængere og modstandere af alliancen med den katolske kirke. Idéen om en sådan aftale blev hovedsageligt støttet af repræsentanter for den politiske elite. De mest fremsynede byzantinske politikere mente, at imperier ikke kunne overleve uden hjælp fra Vesten. Herskerne af Byzantium forsøgte at forene de forskellige grene af kirken ved at gå ud fra praktiske og økonomiske overvejelser.
Tvisterne om forbindelserne med Rom blev ledsaget af det økonomiske fald i Byzantium. Imperiets vigtigste by, Konstantinopel, kendt i dag som Istanbul, var et trist syn i slutningen af det 14. århundrede. Her hersker ødelæggelse og tilbagegang, befolkningen er støt faldende. Næsten hele den jord, der var egnet til landbrug, gik tabt. Imperiet manglede våben og mad. En elendig eksistens ventede på det svækkede imperium i fremtiden.
I vinteren 1452 havde den krigslignende tyrkiske hær besat udkanten af Konstantinopel. Men et alvorligt angreb på byen begyndte først i april det følgende år. Den 29. maj trådte tyrkiske tropper endelig ind i Konstantinopel gennem de mindst befæstede porte. Byens forsvarere, ledet af kejser Constantine selv, blev tvunget til at flygte til centrum af hovedstaden.
Mange af forsvarerne var i stand til at søge tilflugt i Hagia Sophia. Men de helliges protektion reddede ikke forsvarerne fra Konstantinopel fra de tyrkiske soldaters vrede. Angriberne undertrykte brutalt enhver modstand fra byens indbyggere og overhalede dem overalt. Kejseren blev dræbt i kamp, og byen blev fuldstændig plyndret. Tyrkerne skånede hverken indbyggerne i Konstantinopel eller de ortodokse helligdomme. Efterfølgende blev Hagia Sophia forvandlet til en moske af erobrerne.
I slutningen af maj 1453 faldt Konstantinopel endelig under tyrkiske troppers slag. Efter at have eksisteret siden 395 ophørte eksistensen af Byzantium, der længe blev betragtet som det "andet Rom". Dette var slutningen på en kæmpe periode i verdenshistorie og kultur. For de fleste af befolkningen i Asien og Europa var denne begivenhed et vendepunkt. Tiden er kommet for fremkomsten af det osmanniske imperium og etableringen af tyrkisk styre over et stort område.
Tyrkernes erobring af Konstantinopel og Byzantiums fald oprørte hele Europa. Denne begivenhed blev af mange anset for at være den største i det sidste årtusinde. Imidlertid var nogle europæiske statsmænd overbeviste om, at Byzantium stadig ville være i stand til at komme sig efter chokket og helt sikkert ville genoplive sammen med ortodoksiens traditioner. Yderligere historie viste, at dette ikke skete.
